Rzadka i niebezpieczna choroba Tay-Sachsa - kiedy geny zabijają

Choroba Taya-Sachsa ma kilka nazw: gangliozydoza dziecięca lub idiotyzm amaurotyczny we wczesnym dzieciństwie.

Ta choroba należy do dziedzicznych chorób układu nerwowego i występuje dość rzadko..

Choroba otrzymała swoją nazwę na cześć dwóch lekarzy, którzy ją odkryli - Warrena Tay (okulisty z Wielkiej Brytanii) i Bernarda Sachsa (neurologa z Ameryki).

Rozwój choroby w zależności od wieku

Istnieją trzy formy choroby:

  • dziecięca forma amaurotycznego rodzinnego idiotyzmu, w której niemowlęta, 6 miesięcy po urodzeniu, mają gwałtowne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego i psychicznego (ślepota, głuchota rozwija się szybko, dziecko traci zdolność połykania);
  • forma młodzieńcza, w której występuje również naruszenie połykania, ostre zaburzenia mowy, niestabilność pojawia się podczas chodzenia, pojawia się paraliż;
  • postać dorosła, która rozwija się między 25 a 30 rokiem życia. Do wymienionych powyżej objawów dołącza się schizofrenię, przebiegającą w postaci psychozy..

Przyczyny choroby

Przyczyny choroby leżą w zaburzeniach na poziomie genetycznym, które występują podczas wymiany gangliozydów. Te specjalne lipidy, przekraczające 300-krotność normy, są skoncentrowane w istocie szarej mózgu..

Gromadzi się również w wątrobie i śledzionie. Choroba polega na braku jednego z rodzajów enzymów wpływających na metabolizm lipidów (heksozoaminidaza A).

Choroba występuje w stosunku: 1 na 250 000. Zasadniczo choroba ta dotyka populację grup etnicznych, np. Francuzów, których miejscem zamieszkania jest Kanada..

Na tę chorobę podatni są również Żydzi z Europy Wschodniej, której zapadalność jest większa - 1 na 4000 osób..

Choroba ta rozwija się u dziecka, które odziedziczyło dwa geny z defektem, to znaczy choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Co to znaczy?

Dziecko dziedziczy geny od taty i mamy w takiej samej ilości. Jeśli jeden lub oba chromosomy z pary są uszkodzone, mówią o wystąpieniu choroby genetycznej. U osób z chorobą Tay-Sachsa oba chromosomy w parze są wadliwe.

To zaburzenie nazywa się zaburzeniem autosomalnym recesywnym. Jeśli jedno z rodziców ma wadliwy gen, dziecko będzie zdrowe, ale z 50% prawdopodobieństwem będzie nosicielem, co zagraża zdrowiu jego spadkobierców w przyszłości. W przypadku obecności genu z defektem u obojga rodziców możliwe są trzy scenariusze..

Czynniki ryzyka

Siłą napędową rozwoju tej choroby jest stopniowe gromadzenie się gangliozydów w układzie nerwowym - substancji wpływających na normalne funkcjonowanie komórek układu nerwowego..

Wszystkie chore dzieci mają uszkodzony gen odpowiedzialny za pełną syntezę enzymów heksozaminidazy.

Ciało dziecka z wrodzoną chorobą nie może w sposób ciągły przetwarzać substancji tłuszczowych, więc gromadzą się one, a następnie odkładają w mózgu.

Prowadzi to do zablokowania aktywności komórek nerwowych i poważnych konsekwencji dla całego organizmu. W organizmie zdrowego dziecka gangliozydy są stale syntetyzowane i rozkładane.

Główne objawy

Patologię rozpoznaje się u niemowląt w wieku około sześciu miesięcy, ponieważ do czterech do pięciu miesięcy dziecko rozwija się dość normalnie, jak wszystkie dzieci w tym wieku.

etap początkowy

Pierwsze objawy choroby Tay Sachsa to utrata kontaktu ze światem zewnętrznym, jego wzrok nieustannie skierowany w jednym kierunku, dziecko niczego nie chce, staje się apatyczny, nie reaguje na przedmioty, dźwięki, znajome twarze.

Ma zwiększoną reakcję tylko na głośne i ostre dźwięki. Nawet gdy maluch wygląda całkiem zdrowo, rodzice i bliscy często zauważają, że podczas głośnych bodźców słuchowych dziecko gwałtownie drży całym ciałem..

Poważne zaburzenia układu nerwowego spowodowane dziedziczną ataksją Friedreicha - przyczyny, objawy i leczenie patologii.

Rozwój choroby

Drugim etapem choroby jest regres w rozwoju dziecka: traci nabyte umiejętności, odmawia raczkowania, siada, staje się bierny, zabawki nie budzą zainteresowania, pojawia się upośledzenie umysłowe, jednocześnie znacznie zwiększa się wielkość głowy, dziecko zaczyna tracić wzrok, a często słuch.

Na późniejszym etapie, między pierwszym a drugim rokiem życia, u dziecka mogą wystąpić napady padaczkowe objawiające się napadami i paraliżem.

Niemowlęta nie przybierają na wadze, ale szybko ją tracą. W przypadku tego rozwoju choroby dziecko rzadko dożywa piątego roku życia.

Objawy choroby u dorosłych

Postać dorosła występuje bardzo rzadko i pojawia się u pacjentów w wieku od 20 do 30 lat. Zwykle nie jest śmiertelna.

Choroba objawia się naruszeniem chodu i szybkim pogorszeniem funkcji neurologicznych. Przy takiej chorobie osoba dorosła może żyć po rozpoznaniu 10-15 lat..

Diagnoza choroby

Przed ustaleniem rozpoznania lekarz bada wyniki badań, szczegółowo pyta rodziców o objawy kliniczne, dowiaduje się, czy w rodzinie zdarzały się przypadki tej choroby.

Lekarz na pewno skieruje Cię do okulisty na badanie, ponieważ typowym objawem choroby jest lokalizacja czerwonej plamki na siatkówce, którą można określić za pomocą oftalmoskopu.

Obserwuje się również zmiany w brodawki nerwu wzrokowego: zanik.

Nie da się wyleczyć, konieczne jest wsparcie

Leczenie choroby Tay-Sachsa należy rozpocząć jeszcze przed wystąpieniem objawów neurologicznych. Użyj krwi, transfuzji osocza.

Nie ma leków i specyficznych metod leczenia choroby Tay-Sachsa.

Te ostatnie są często nieskuteczne w przypadku napadów, które występują przy tej chorobie. Opieka medyczna polega na prostym łagodzeniu objawów przejawów choroby, jeśli mówimy o późnej postaci, to na opóźnieniu rozwoju choroby.

Prognozy dotyczące tej choroby są niekorzystne.

Zapobieganie chorobie

Aby zapobiec chorobie, małżonkowie, którzy chcą mieć dzieci, muszą zostać przebadani na obecność genu tej choroby, jeśli przynajmniej jeden z małżonków miał w rodzinie przypadki choroby Tay-Sachsa.

Zdecydowanie zaleca się przeprowadzenie badań przed planowaną ciążą, aby zidentyfikować ryzyko urodzenia niezdrowego dziecka.

Jeśli taki gen występuje u obojga małżonków, kategorycznie nie zaleca się poczęcia dzieci. Zdarza się, że podczas badania kobieta już nosi dziecko, wówczas zalecana jest specjalna procedura identyfikacji wadliwego genu u dziecka - amniopunkcja.

W tym celu płyn owodniowy uzyskany przez nakłucie błony owodniowej jest poddawany badaniom laboratoryjnym. Jeśli zostanie znaleziony wadliwy gen, ciąża musi zostać przerwana.

Jeśli przyszli rodzice mają dokładne informacje, że są nosicielami wadliwego genu, a ciąża już się rozpoczęła, konieczne jest wykonanie badania przesiewowego w dwunastym tygodniu.

Aby przeprowadzić badanie, lekarze pobierają krew z łożyska, aby dowiedzieć się, czy przyszłe dziecko odziedziczyło zmutowane geny.

Przyszli rodzice powinni być odpowiedzialni za zdrowie własne i przyszłych dzieci oraz stosować się do wszystkich zaleceń lekarzy.

Diagnostyka prenatalna każdej ciąży umożliwia małżeństwu ożywienie zdrowych dzieci.

Choroba Taya-Sachsa: objawy, cechy manifestacji i leczenie

Choroba Tay-Sachsa jest rzadkim zaburzeniem genetycznym wynikającym z mutacji w genie HEXA. Chorobę odkryto pod koniec XIX wieku. Badania medyczne wciąż trwają, aby znaleźć lekarstwo na tę poważną chorobę..

Historia odkrycia

Brytyjski okulista Warner Tay i amerykański neurolog Bernard Sachs niezależnie opisali chorobę w 1887 roku i opracowali kryteria diagnostyczne pozwalające odróżnić tę chorobę od innych zaburzeń neurologicznych o podobnych objawach..

Bernard Sachs był pierwszym, który postawił hipotezę, że ta patologia ma podłoże genetyczne. Jego intuicyjne przypuszczenie zostało potwierdzone w połowie XX wieku po ponownym odkryciu praw Mendla.

Bernard Sachs zaproponował nazwę nowej choroby, którą można znaleźć we współczesnej literaturze medycznej - amaurotic Family Idiocy.

Rozpowszechnienie

Zarówno Tay, jak i Sachs zaobserwowali przypadki choroby u Żydów aszkenazyjskich, wśród których mutacja genu HEXA jest najczęstsza. Około 3% przedstawicieli tej grupy etnicznej jest nosicielami zmutowanego genu, a częstość występowania waha się od 1 na 3200-3500 noworodków.

W populacji ogólnej co 300 osoba jest nosicielem choroby Tay-Sachsa, a 1 pacjent przypada na 320 000 zdrowych dzieci.

Przyczyny choroby

Przez długi czas lekarze nie potrafili odpowiedzieć na pytanie, co powoduje chorobę Tay-Sachsa. Przyczyny patologii stały się znane dopiero w połowie XX wieku, kiedy powstały pomysły dotyczące genetyki. Badania wykazały, że choroba rozwija się w wyniku mutacji w genie HEXA, który znajduje się na 15 chromosomie. Choroba jest typem gangliozydozy GM2, patologii genetycznej związanej z brakiem lub zmniejszoną aktywnością heksozoaminidazy. Idiotyzm amaurotyczny pojawia się na skutek spadku aktywności heksazaminidazy A lub braku tego enzymu.

Choroba jest przenoszona autosomalnie recesywnie, dlatego jeśli genotyp osoby zawiera zdrowy gen HEXA, to nie ma ona choroby Tay-Sachsa. Genetyka choroby jest podobna do dziedziczenia takich patologii jak choroba Gauchera, choroba Urbacha-Wite'a, zespół Dabin-Johnsona: jeśli oboje rodzice byli nosicielami zmutowanego genu, prawdopodobieństwo posiadania chorego dziecka wynosi 0,25%, jeśli zarówno matka, jak i ojciec byli chorzy, to oboje u dzieci choroba objawia się prawie w 100% przypadków.

Główne formy choroby

Zwyczajowo wyróżnia się trzy główne postacie choroby. Najczęstszym z nich jest niemowlę. Dzieci z chorobą Tay-Sachsa rozwijają się normalnie do 6-7 miesięcy. Następnie rozpoczyna się powolny, ale nieodwracalny proces spadku zdolności umysłowych i fizycznych..

Występuje również młodzieńcza postać choroby. W porównaniu z niemowlętami jest mniej powszechny. Do około 3-10 roku życia dziecko rozwija się tak samo jak jego rówieśnicy, ale z biegiem czasu zaczyna się powolny spadek funkcji poznawczych i motorycznych, rozwija się dyzartria, dysfagia, ataksja.

Najrzadszą postacią tej choroby jest choroba Tay-Sachsa o późnym początku. Pierwsze oznaki choroby pojawiają się zwykle po 30 latach. Zdarzały się jednak przypadki wcześniejszego początku objawów (15-18 lat). Ta postać choroby ma najkorzystniejsze rokowanie, ponieważ jej postęp można zatrzymać.

Objawy

Niezależnie od postaci choroby pojawia się kilka głównych objawów: dysfagia, ataksja, utrata funkcji poznawczych, zanik mięśni. Jeśli dziecko poniżej pierwszego roku życia gwałtownie reaguje na ostre dźwięki, słabo przybiera na wadze i nie może rozluźnić mięśni, rodzice powinni to pokazać specjalistom - tak zaczyna się choroba Tay-Sachsa u niemowląt. Objawy stają się coraz poważniejsze. Po 6 miesiącach aktywność fizyczna spada, dziecko traci zdolność samodzielnego siedzenia i zmiany postawy. Stopniowo rozwija się ślepota, upośledzenie słuchu, zanik mięśni i całkowity paraliż ciała.

W postaci młodzieńczej oprócz głównych objawów występuje dyzartria (obniżona wyrazistość mowy), spastyczność i zaburzenia koordynacji ruchów. Występuje stopniowa utrata funkcji poznawczych - spadek pamięci, uwagi, wydajności. Rozwija się demencja. W późniejszych stadiach choroby pojawiają się drgawki..

Pierwszymi objawami dorosłej postaci choroby są trudności w połykaniu, zaburzenia koordynacji i dyzartria. Często pojawiają się zaburzenia psychiczne podobne do schizofrenii (halucynacje wzrokowo-słuchowe, apatia, obniżona emocjonalność). Bez leczenia obserwuje się pogorszenie funkcji poznawczych. Tylko w przypadku tej postaci choroby istnieje skuteczna metoda powstrzymania choroby Tay-Sachsa. National Guide to Neonatology mówi, że skuteczne metody diagnozowania dorosłej postaci choroby pojawiły się dopiero w latach 70., zanim uznano ją za dziecko.

Ustalenie diagnozy

Lekarzom nie zawsze udaje się postawić prawidłową diagnozę, jeśli chodzi o tak rzadką patologię, jak choroba Tay-Sachsa. Objawy, genetyka i leczenie choroby są aktywnie badane przez specjalistów. Niezależnie od postaci choroby istnieje kilka procedur diagnostycznych, które przeprowadza się w przypadku podejrzenia. Jednym z nich jest oznaczenie aktywności enzymu heksozoaminidazy w surowicy krwi, leukocytach czy fibroblastach. U pacjentów z chorobą Tay-Sachsa aktywność heksozoaminidazy B jest zawsze poniżej normy, enzym heksozoaminidazy A jest praktycznie nieobecny lub jego aktywność jest znacznie niższa niż normalnie.

Innym ważnym kryterium diagnostycznym jest obecność jaskrawoczerwonej plamki na rogówce oka, którą przy pomocy oftalmoskopu może łatwo zauważyć terapeuta lub okulista. U wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku, stwierdzono czerwoną plamkę na rogówce.

W przeciwieństwie do innych lizosomalnych chorób spichrzeniowych (choroba Gauchera, zespół Standhoffa, choroba Niemanna-Picka), choroba Tay-Sachsa nie powoduje powiększenia wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia).

Leczenie

W tej chwili nie ma leków, które mogą wyleczyć chorobę Tay-Sachsa. Objawy i leczenie choroby są nadal przedmiotem badań naukowych..

Niemowlęca postać choroby Tay-Sachsa jest najbardziej niebezpieczna. Jeśli chore dziecko nie może samodzielnie połykać, zaleca się stosowanie sztucznego odżywiania, niemożliwe jest przywrócenie umiejętności fizycznych. Nie ma leków, które mogłyby zatrzymać lub odwrócić rozwój choroby, pomimo wszelkich wysiłków naukowców. Chore dzieci, nawet jeśli otrzymują najlepszą opiekę, rzadko dożywają czterech lat.

W młodzieńczej postaci choroby ważne jest, aby dziecko pozostawało pod stałą opieką lekarza. Postępowanie zgodnie z zaleceniami specjalisty i przejście wszystkich niezbędnych procedur medycznych pozwala przedłużyć życie chorego dziecka do 12-16 lat.

Postać dorosłej choroby postępuje wolniej niż inne i często jest uleczalna. W przypadku zaburzeń psychicznych pacjentom przepisuje się preparaty litu lub chlorek cezu. Badania kliniczne wykazały, że pirymetamina może znacznie spowolnić, aw rzadkich przypadkach całkowicie zatrzymać postęp choroby poprzez zwiększenie aktywności heksozoaminidazy B..

Diagnoza prenatalna

Współczesne badania prowadzone na wczesnym etapie ciąży pozwalają ustalić, czy dziecko odziedziczyło po rodzicach zmutowany gen HEXA. Jeśli oboje rodzice są nosicielami choroby, zaleca się wykonanie biopsji kosmówkowej. Jest to jedna z najczęstszych prenatalnych procedur diagnostycznych, której celem jest identyfikacja nieprawidłowości genetycznych u płodu. Odbywa się w 10-14 tygodniu ciąży. Amniopunkcja dostarcza również jasnych wskazówek, czy dziecko jest nosicielem zmutowanego genu HEXA. Te procedury niosą ze sobą ryzyko poronienia mniejsze niż 1%.

W przypadku sztucznego zapłodnienia anomalie genetyczne płodu można określić jeszcze przed implantacją do macicy. W tym celu przeprowadza się diagnostykę genetyczną preimplantacyjną, analogię diagnostyki prenatalnej. Jego główną zaletą jest to, że zabieg jest nieinwazyjny i całkowicie bezpieczny. Do implantacji można wybrać tylko zdrowe zarodki, zmniejszając w ten sposób ryzyko urodzenia dziecka z chorobą Tay-Sachsa prawie do zera..

Choroba Taya Sachsa jest chorobą dziedziczną

Choroba Tay Sachsa jest poważną dziedziczną patologią, dziecięcą formą rodzinnego idiotyzmu amaurotycznego, która pojawia się w związku z uszkodzeniem wyściółki mózgu i jest obserwowana jako postępująca forma upośledzenia umysłowego z oczywistym upośledzeniem zdolności motorycznych u dzieci..

Przy tej patologii dzieci mogą się normalnie rozwijać do 6 miesiąca życia, po czym zaczynają się nieodwracalne zaburzenia zdolności do pracy mózgu, które prowadzą do wysokiej śmiertelności wśród dzieci poniżej 5 roku życia.

Powody


Choroba Tay Sachsa jest raczej rzadką chorobą, na którą predysponowane są określone grupy etniczne. Istniejące statystyki potwierdzają, że ludzie mieszkający we francuskiej Kanadzie, a także ludność żydowska w Europie Wschodniej, są najbardziej podatni na tę chorobę..

Tak więc Żydzi aszkenazyjscy mają częstotliwość patologii, która wzrosła do stosunku 1: 4000.

Idiotyzm amaurotyczny charakteryzuje się dziedziczeniem autosomalnym recesywnym, dlatego patologia może objawiać się tylko u tych dzieci, na które jednocześnie przekazywane są nieprawidłowe geny od obojga rodziców. Gdy nieprawidłowy gen występuje tylko u jednego z rodziców, dziecko nie zachoruje, ale istnieje 50% szans na to, że zostanie nosicielem.

Zdjęcie. Dziewczyna z chorobą Taya Sachsa

Jeśli nieprawidłowy gen jest obecny u obojga rodziców, istnieje kilka możliwych wyników dla urodzonego potomstwa:

  • 50% szans, że dziecko będzie zdrowe, ale stanie się nosicielem nieprawidłowego genu, co jest zagrożeniem dla kolejnego pokolenia dzieci;
  • 25% prawdopodobieństwa, że ​​idiotyzm amaurotyczny ujawni się u urodzonego dziecka, co wskazuje na dziedziczenie obu nieprawidłowych genów;
  • prawdopodobieństwo urodzenia całkowicie zdrowego dziecka bez przejawów nieprawidłowych genów, które nie będzie nosicielem choroby, wynosi 25%.

Idiotyzm amaurotyczny przejawia się w procesie akumulacji gangliozydów w komórkach nerwowych. Substancja ta jest szczególnym elementem ośrodkowego układu nerwowego, który kontroluje jej aktywność. Organizm zdrowych ludzi regularnie syntetyzuje tę substancję, która następnie ulega rozkładowi.

Osoby z tą chorobą mają nierównowagę między syntezą a rozkładem gangliozydów, co jest spowodowane niedoborem określonych enzymów odpowiedzialnych za rozkład regularnie produkowanej substancji. Takie naruszenie powoduje regularne gromadzenie się gangliozydów w układzie nerwowym, powodując dysfunkcje i nieodwracalne uszkodzenia..

Objawy


W chwili narodzin dziecka, u którego zdiagnozowano zespół Tay Sachsa, wygląda jak całkowicie zdrowe dziecko. Objawy zaczynają się pojawiać po 6 miesiącach.

Do tego wieku dziecko rozwija się prawidłowo. Ale wraz z nagromadzeniem gangliozydów w organizmie zaczyna się regresja nabytych umiejętności. Reakcja dziecka na otoczenie pogarsza się, wzrok często pędzi do jednego punktu, obserwuje się stan apatyczny. Po pewnym czasie zaczyna się rozwój ślepoty, zatrzymuje się rozwój intelektualny.

Objawy, gdy dziecko dorasta:

  1. W wieku 6 miesięcy maluch zaczyna tracić kontakt z otoczeniem, nie rozpoznaje rodziców, reakcja objawia się tylko na odpowiednio głośne dźwięki, wzrok nie skupia się na wiszących zabawkach, wzrok się pogarsza.
  2. Dziesięciomiesięczne dziecko traci aktywność, funkcje motoryczne są upośledzone: dziecko ma trudności z siadaniem, przewracaniem się, raczkowaniem. Pogarszają się funkcje słuchowe i wzrokowe, pojawia się apatia.
  3. Po roku życia choroba postępuje dość szybko. Dziecko wygląda na upośledzone umysłowo, chwilowo traci funkcje wzrokowo-słuchowe, znacznie spada aktywność mięśni, utrudnione jest oddychanie, pojawiają się drgawki.

Niemowlęta, u których rozwinie się choroba Tay Sachsa, żyją do 5 lat.

Choroba objawia się atakami nagłej nieprawidłowej czynności mózgu, która ma szkodliwy wpływ na mowę, aktywność ruchową i funkcje umysłowe. Nasilenie napadów zależy od ciężkości choroby i częstotliwości napadów.

Amowratic idiotyzm powoduje drgawki, w wyniku których pacjent może upaść, konwulsje rozpoczynają się od silnych skurczów mięśni, niekontrolowanych drgawek rąk i nóg. Inne osoby, które mają napad padaczkowy, wchodzą w stan przypominający stan halucynogenny lub trans.

Późny początek objawów

Występuje późny początek objawów choroby, która jest jedną z dwóch postaci choroby.

Młodzieńczy niedobór heksazaminidazy typu A.

Ta forma może objawiać się u dzieci w wieku 2-5 lat. Choroba postępuje wolniej niż postać kliniczna. W takich przypadkach początek objawów jest zauważany w późniejszym wieku. Nagłe wahania nastroju i niezręczne ruchy nie przyciągają uwagi.

Podczas gdy późniejsze objawy są bardziej wyraźne:

  • dziecko ma postępujące osłabienie mięśni;
  • konwulsyjne drgania;
  • zdolność myślenia jest osłabiona, mowa staje się niewyraźna.

Takie objawy prowadzą do niepełnosprawności i śmierci w wieku 15-16 lat.

Przewlekła postać niedoboru heksazaminidazy

Podobna forma pojawia się w wieku 30 lat. Choroba jest łagodna, postępuje powoli, przebiega w stosunkowo łagodnej postaci: możliwa jest gwałtowna zmiana nastroju, występuje niezdarność, niewyraźna mowa, występują odchylenia psychiczne, spada poziom inteligencji, postępuje osłabienie mięśni, pojawiają się drgawki.

Ta forma choroby została odkryta nie tak dawno temu, więc w tej chwili nie można prognozować przyszłości. Wiadomo, że choroba spowoduje również niepełnosprawność.

Diagnostyka

W tej chwili medycyna posunęła się daleko naprzód, co umożliwia identyfikację choroby Tay Sachsa nie tylko u niemowlęcia, ale także przed jego urodzeniem.

Jeśli istnieje podejrzenie choroby Tay Sachsa, konieczne jest natychmiastowe skontaktowanie się z optometrystą, ponieważ pierwsze objawy pojawiają się na dnie w postaci wiśniowo-czerwonej plamki. Plamka to nagromadzenie gangliozydów w komórkach siatkówki.

W przyszłości wymagane jest prowadzenie ankiet, które obejmują:

  1. Badanie przesiewowe to badanie wykazujące obecność w organizmie dziecka wytwarzania białka - heksazaminidazy A. Badanie przeprowadza się na każdą postać choroby.
  2. Mikroanaliza neuronalna, która pozwoli zidentyfikować gangliozyd w komórkach nerwowych. Przy dużej zawartości gangliozydów neuron rozciąga się. W przypadkach, gdy rodzice są przedstawicielami etnicznej grupy ryzyka lub są nosicielami choroby, zaleca się wykonanie badania przesiewowego w okresie 10-12 tygodni ciąży. Pozwala to zidentyfikować chorobę dziedziczną. Analiza jest przeprowadzana na próbce krwi łożyskowej.

Leczenie

Idiotyzm amaurotyczny jest chorobą nieuleczalną, jednak jej przebieg można złagodzić, prowadząc terapię objawową, aby stworzyć bardziej komfortowe warunki życia dziecka. Leki są przepisywane w zależności od obrazu klinicznego.

Najczęściej nie tylko dziecko potrzebuje pomocy, ale także rodzice, ponieważ wiadomość o takiej chorobie prowadzi do szoku. Rodziców zachęca się do dołączenia do wyspecjalizowanych grup, w których mogą poczuć wsparcie osób znajdujących się w podobnej sytuacji. Ponadto zaleca się konsultację z genetykiem, aby każdy członek rodziny mógł przeanalizować i zaakceptować chorobę..

W miarę postępu choroby dziecko potrzebuje szczególnej troski, większej uwagi, a także okazywania miłości i wsparcia ze strony rodziców. Oczekiwana długość życia pacjenta może się znacznie różnić w zależności od postaci i objawów. Istnieją przykłady, gdzie chory, przy należytej opiece, prowadził długie, satysfakcjonujące życie..

Zapobieganie

Zapobieganie chorobie polega przede wszystkim na dobrze zaplanowanej ciąży. Małżonkowie muszą przejść testy genetyczne, aby zidentyfikować wadliwy gen. Po znalezieniu takiego genu decyzja o poczęciu należy do małżonków..

Historia rodzinna

Historia rodziny pozwala lekarzowi dowiedzieć się o obecności wśród nich chorych krewnych lub nosicieli choroby. Takie podejście pozwala określić stopień ryzyka dla nienarodzonego dziecka..

Krewni, którzy określą możliwość wystąpienia choroby:

  • najbliżsi członkowie rodziny, w tym rodzice, siostry, bracia i dzieci;
  • krewni wtórni, w tym siostry i bracia rodziców, siostrzeńcy, dziadkowie i babcie;
  • kuzyni i siostry.

Czasami historia rodziny jest bardzo złożona, na co wpływają następujące czynniki:

  • bliskość relacji pacjenta z krewnym, u którego zdiagnozowano gen prowadzący do choroby;
  • liczba krewnych z podobną chorobą.

Poradnictwo genetyczne

Poradnictwo obejmuje wyjaśnienia od specjalisty, aby pomóc osobie poradzić sobie z niebezpiecznymi konsekwencjami choroby genetycznej.

Konsultacja z genetykiem obejmuje:

  • wyjaśnienie rodzicom mechanizmu przenoszenia choroby z nich na dziecko;
  • badanie powikłań, które będą spowodowane chorobą genetyczną;
  • rozważenie możliwych procedur wykrywania chorób genetycznych przed ciążą;
  • omówienie wyników i prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadą genetyczną u rodziców;
  • pomoc w zrozumieniu ryzyka chorób genetycznych;
  • badanie zagadnień, które pomogą w dalszym leczeniu choroby;
  • pomoc pacjentowi lub współmałżonkowi w procesie podejmowania decyzji dotyczącej badań genetycznych.

Rozważana patologia niekoniecznie musi stać się werdyktem, jeśli rozsądnie podejdzie się do problemu łagodzenia objawów i opieki nad pacjentem. Pomimo tego, że oczekiwana długość życia z taką chorobą jest często krótka, rodzice powinni starać się, aby było to jak najbardziej radosne dla dziecka..

Thea Saxon Hvoroba

Etiologia i częstość występowania choroby Tay-Sachsa. Choroba Tay-Sachsa (MIM # 272800), gangliozydoza wczesnego dzieciństwa GM2, jest ogólnetnicznym autosomalnym recesywnym zaburzeniem rozpadu gangliozydów spowodowanym niedoborem heksozoaminidazy A (patrz Rozdział 12). Oprócz ciężkiej postaci wczesnej dzieciństwa niedobór heksozaminidazy A powoduje łagodną postać choroby rozpoczynającą się w okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym.

Częstość występowania niedoboru heksozoaminidazy A różni się znacznie w różnych populacjach; Częstość występowania choroby Tay-Sachsa w Ameryce Północnej waha się od 1 na 3600 noworodków wśród Żydów aszkenazyjskich do 1 na 360 000 wśród Żydów nie-aszkenazyjskich. Częstość występowania choroby Tay-Sachsa jest porównywalna z częstością występowania Żydów aszkenazyjskich we francuskich Kanadyjczykach, Cajunów w Luizjanie i Amiszów w Pensylwanii. Zwiększona częstotliwość noszenia w tych czterech populacjach jest konsekwencją dryfu genetycznego, chociaż nie wyklucza się przewagi heterozygot.

Patogeneza choroby Tay-Sachsa

Gangliozydy to ceramidowe oligosacharydy obecne w błonach powierzchniowych wszystkich komórek, ale większość z nich w komórkach mózgowych. Gangliozydy są skoncentrowane w błonach powierzchniowych neuronów, zwłaszcza w aksonach i dendrytach. Działają jako receptory dla różnych hormonów glikoproteinowych i toksyn bakteryjnych oraz biorą udział w różnicowaniu komórek i komunikacji komórkowej..

Heksozaminidaza A jest enzymem lizosomalnym składającym się z dwóch podjednostek. Podjednostka a jest kodowana przez gen HEXA na chromosomie 15, a podjednostkę beta przez gen HEXB na chromosomie 5. W obecności białka aktywatora, heksozoaminidaza A usuwa końcową N-acetylogalaktozaminę z gangliozydu GM2.

Mutacje w genach podjednostki a lub białka aktywującego powodują akumulację GM2 w lizosomach, a tym samym we wczesnym dzieciństwie, późnym dzieciństwie lub w dorosłym typie choroby Tay-Sachsa. [Mutacja podjednostki a powoduje chorobę Sandhoffa (MIM # 268800)].

Mechanizm, w jaki sposób kumulacja gangliozydu GM2 powoduje śmierć neuronów, nie jest w pełni poznany, chociaż, podobnie jak w przypadku choroby Gauchera, neuropatologia może być spowodowana toksycznymi produktami ubocznymi gangliozydu GM2. Poziom resztkowej aktywności heksozoaminidazy A jest odwrotnie proporcjonalny do ciężkości choroby.

Pacjenci z gangliozydozą GM2 we wczesnym dzieciństwie mają dwa patologiczne allele prowadzące do całkowitego braku aktywności heksozoaminidazy. Pacjenci z postaciami gangliozydozy GM2 z początkiem w wieku młodzieńczym lub dorosłym - zwykle złożone heterozygoty dla allelu bez funkcji i allelu z niewielką resztkową aktywnością heksozoaminidazy A.

Fenotyp i rozwój choroby Tay-Sachsa

Gangliozydoza GM2 we wczesnym dzieciństwie charakteryzuje się pogorszeniem neurologicznym rozpoczynającym się w wieku 3-6 miesięcy i prowadzącym do śmierci w wieku 2-4 lat. Zwykle rozwój motoryczny zatrzymuje się lub zaczyna się cofać w wieku 8-10 miesięcy, a niezdolność do samodzielnego poruszania się rozwija się w drugim roku życia. Utrata wzroku zaczyna się w pierwszym roku życia i szybko postępuje; prawie zawsze towarzyszy mu „wiśniowo-czerwona plamka” („kość”) podczas badania dna oka.

Napady zwykle rozpoczynają się pod koniec pierwszego roku życia i stają się coraz bardziej nasilone. Dalsze pogorszenie w drugim roku życia kończy się sztywnością dekretacyjną, trudnościami w połykaniu, silnymi drgawkami i wreszcie stanem wegetatywnym.

Gangliozydoza GM2 z początkiem późnego dzieciństwa jest wykrywana w wieku 2-4 lat i charakteryzuje się objawami neurologicznymi rozpoczynającymi się od ataksji i braku koordynacji. Pod koniec pierwszej dekady większość pacjentów ma spastyczność i drgawki; w wieku 10-15 lat większość z nich rozwija sztywność mózgu i stan wegetatywny ze śmiercią, zwykle w drugiej dekadzie życia. Obserwuje się pogorszenie widzenia, ale na dnie oka może nie być żadnych „pestek wiśni”; zanik nerwu wzrokowego i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki często pojawiają się późno w przebiegu choroby.

Gangliozydoza GM2 u dorosłych charakteryzuje się znaczną zmiennością kliniczną (postępująca dystonia, zwyrodnienie rdzeniowo-móżdżkowe, patologia neuronu ruchowego lub zaburzenia psychiatryczne). Do 40% pacjentów ma postępujące objawy psychiatryczne bez psychozy. Rzadko dochodzi do zaburzeń widzenia, a wyniki okulistyczne są zwykle prawidłowe.

Cechy fenotypowych objawów choroby Tay-Sachsa:
• Wiek zachorowania: od wczesnego dzieciństwa do dorosłości
• Neurodegeneracja
• „Cherrystone”
• Psychoza

Leczenie choroby Tay-Sachsa

Rozpoznanie gangliozydozy GM2 dokonuje się na podstawie wykrycia zarówno nieobecnej lub prawie nieobecnej aktywności heksozoaminidazy A w surowicy lub w leukocytach, jak i prawidłowej lub podwyższonej aktywności heksozoaminidazy B.Do diagnozy można również skorzystać z analizy mutacji w genie HEXA, ale zwykle wykonuje się ją tylko w celu wyjaśnienia transportu diagnostyka nosicielska i prenatalna.

Choroba Tay-Sachsa jest obecnie chorobą nieuleczalną; dlatego leczenie jest ukierunkowane na złagodzenie objawów i opiekę paliatywną. Prawie wszyscy pacjenci wymagają leczenia farmakologicznego napadów. Objawy psychiatryczne pacjentów z gangliozydozą GM2 u dorosłych zwykle nie odpowiadają na standardowe leki przeciwpsychotyczne lub przeciwdepresyjne; preparaty litowe i terapia elektrowstrząsami są najbardziej skuteczne.

Ryzyko dziedziczenia choroby Tay-Sachsa

W przypadku potencjalnych rodziców bez gangliozydozy GM2 w wywiadzie rodzinnym, empiryczne ryzyko urodzenia dziecka z gangliozydozą CM2 zależy od częstości występowania choroby w ich grupach etnicznych. Dla większości mieszkańców Ameryki Północnej empiryczne ryzyko przewozu wynosi około 1 do 250-300, ale dla Żydów aszkenazyjskich empiryczne ryzyko przewozu wynosi około 1 do 30. W przypadku pary, w której oboje rodzice są nosicielami, ryzyko urodzenia dziecka z gangliozydozą GM2 wynosi 1/4.

Diagnostyka prenatalna opiera się na identyfikacji mutacji w genie HEXA lub na stwierdzeniu niedoboru heksozaminidazy A w tkankach płodu, takich jak kosmki kosmówkowe czy amniocyty. Skuteczna identyfikacja dotkniętego chorobą płodu za pomocą testu mutacji HEXA zwykle wymaga, aby mutacje powodujące gangliozydozę GM2 w rodzinie były już znane..

Badania przesiewowe populacji wysokiego ryzyka i dalsze środki zapobiegawcze zmniejszyły częstość występowania choroby Tay-Sachsa wśród Żydów aszkenazyjskich o prawie 90%. Tradycyjnie takie badanie przesiewowe przeprowadza się przez oznaczenie aktywności heksozoaminidazy A w surowicy krwi ze sztucznym substratem.

Ta czuła metoda nie jest jednak w stanie odróżnić patologicznych mutacji od pseudo niewystarczalności (zmniejszony rozpad sztucznego podłoża, ale normalny rozkład naturalnego podłoża); dlatego przewóz jest zwykle potwierdzany analizą molekularną HEXA. W genie HEXA znaleziono dwa allele pseudoinsufficiency i ponad 70 patologicznych mutacji.

Wśród Żydów aszkenazyjskich, którzy są pozytywni zgodnie z wynikami badań przesiewowych enzymów, 2% jest heterozygotycznych pod względem allelu pseudoinsufficiency, a 95-98% jest heterozygotycznych pod względem jednej z trzech patologicznych mutacji, dwie wywołują postać wczesnego dzieciństwa, jeden - dorosłą postać gangliozydozy GM2. W przeciwieństwie do pozostałych mieszkańców Ameryki Północnej, u których badanie przesiewowe enzymatyczne wykazało dodatni wynik, 35% jest heterozygotycznych pod względem alleli pseudo-niedoboru.

Przykład choroby Tay-Sachsa. Małżeństwo, oboje Żydzi aszkenazyjscy, zostaje skierowane do kliniki genetycznej w celu oceny ryzyka urodzenia dziecka z chorobą Tay-Sachsa. Siostra żony zmarła w dzieciństwie na chorobę Tay-Sachsa. Wujek jej męża przebywa w szpitalu psychiatrycznym, ale jego diagnoza nie jest znana. Zarówno mąż, jak i żona odmówili poddania się badaniom przesiewowym w kierunku choroby Tay-Sachsa w okresie dojrzewania.

Analiza enzymatyczna wykazała, że ​​zarówno mąż, jak i żona mają wyjątkowo niską aktywność heksozoaminidazy A.Późniejsza analiza molekularna mutacji dominujących u Żydów aszkenazyjskich potwierdziła, że ​​żona ma patogenną mutację, podczas gdy mąż ma tylko allel z pseudo-niedoborem.

Choroba Taya-Sachsa

Choroba Taya-Sachsa
SynonimyGangliozydoza GM2, niedobór heksozoaminidazy
Wiśniowo-czerwona plama widoczna na siatkówce w chorobie Tay-Sachsa. Środek dołka ma jaskrawoczerwony kolor, ponieważ jest otoczony bielszym obszarem.
Specjalnośćgenetyka medyczna
objawyPoczątkowo: zmniejszona zdolność do przewracania się, siedzenia lub czołgania się
Później: drgawki, utrata słuchu, niezdolność do poruszania się
Konwencjonalna ofensywaOd trzech do sześciu miesięcy
Trwaniedługoterminowy
RodzajeNiemowlę, młodocianych, późny początek
powodyGenetyczne (autosomalne recesywne)
metoda diagnostycznaBadanie poziomu heksozoaminidazy A we krwi, testy genetyczne
Diagnostyka różnicowaZespół Sandhoffa, zespół Lee, neuronalne lipofuscynozy ceroidowe
leczenieOpieka wspomagająca, wsparcie psychospołeczne
PrognozaŚmierć często występuje we wczesnym dzieciństwie
częstotliwośćRzadko w populacji ogólnej

Choroba Taya-Sachsa jest chorobą genetyczną, która powoduje zniszczenie komórek nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Najczęstszy typ, znany jako dziecięca choroba Tay-Sachsa, ujawnia się w wieku od trzech do sześciu miesięcy, gdy dziecko traci zdolność przewracania się, siedzenia lub raczkowania. Następnie następują drgawki, utrata słuchu i niemożność poruszania się. Śmierć następuje zwykle we wczesnym dzieciństwie. Rzadziej choroba może wystąpić w późniejszym dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Te formy mają zwykle łagodniejszy charakter..

Choroba Tay-Sachsa jest spowodowana mutacją genetyczną w genie HEXA na chromosomie 15. Jest dziedziczona po rodzicach osoby w sposób autosomalny recesywny. Mutacja skutkuje zadaniami z enzymem zwanym beta-heksozaminidazą A, co prowadzi do gromadzenia się cząsteczki gangliozydu GM2 w komórkach, powodując toksyczność. Diagnoza poprzez pomiar poziomu heksozaminidazy we krwi lub testy genetyczne. Jest to gangliozydoza typu GM2 i sfingolipidoza typu.

Leczenie choroby Tay-Sachsa ma charakter korzystny. Może to obejmować kilka specjalności, a także wsparcie psychologiczne dla rodziny. Choroba występuje rzadko w populacji ogólnej. U Aszkenazyjczyków, francuskich Kanadyjczyków z południowo-wschodniego Quebecu i Cajunów z południowej Luizjany stan ten występuje częściej. W przybliżeniu 1 na 3600 Aszkenazyjczyków jest dotkniętych po urodzeniu.

Nazwa choroby pochodzi od Varena Tay, który w 1881 r. Jako pierwszy opisał objawową czerwoną plamkę na siatkówce; i Bernard Sachs, który opisał w 1887 r. zmiany komórkowe i zauważył zwiększony wskaźnik zachorowań u Aszkenazyjczyków. Nosiciele jednego allelu Tay-Sachsa są zwykle normalni. Sugerowano, że bycie nosicielem może zapewnić ochronę przed innymi chorobami, takimi jak gruźlica, wyjaśniając utrzymywanie się allelu w niektórych populacjach. Naukowcy poszukują terapii genowej lub enzymatycznej terapii zastępczej jako możliwych metod leczenia.

zadowolony

objawy i symptomy

Choroba Tay-Sachsa jest zwykle po raz pierwszy zauważana u małych dzieci w wieku około 6 miesięcy, które wykazują nienormalnie silną reakcję na nagłe dźwięki lub inne bodźce zwane „reakcją zaskoczenia”. Może również występować letarg lub sztywność mięśni (nadciśnienie). Chorobę dzieli się na kilka typów, które są zróżnicowane w zależności od początku wystąpienia objawów neurologicznych..

  • Niemowlęca choroba Tay-Sachsa Wydaje się, że niemowlęta z chorobą Tay-Sachsa rozwijają się normalnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po urodzeniu. Następnie, gdy gangliozydy rozdęją neurony, rozpoczyna się nieustanne pogorszenie zdolności umysłowych i fizycznych. Dziecko może stać się ślepe, głuche, niezdolne do połykania, atroficzne i paraliżujące. Śmierć następuje zwykle przed ukończeniem czwartego roku życia.
  • Młodzieńcza choroba Tay-Sachsa. Młodzieńcza choroba Tay-Sachsa występuje rzadziej niż inne postacie Tay-Sachsa i zazwyczaj występuje jako pierwsza u dzieci w wieku od dwóch do dziesięciu lat. Osoby z chorobą Tay-Sachsa rozwijają upośledzenie zdolności poznawczych i motorycznych, dyzartrię, dysfagię, ataksję i spastyczność. Śmierć następuje zwykle w wieku od pięciu do piętnastu lat.
  • Disease / Delayed Tay-Sachs dla dorosłych. Rzadka postać choroby, znana jako dorosłość lub opóźniona choroba Tay-Sachsa, zwykle ma pierwsze objawy w latach 30. lub 40. XX wieku. W przeciwieństwie do innych postaci, choroba Tay-Sachsa o późnym początku zwykle nie jest śmiertelna, ponieważ jej konsekwencje mogą zatrzymać postęp. Jest często diagnozowany. Charakteryzuje się niestabilnością chodu i postępującym pogorszeniem neurologicznym. Objawy późniejszych stadiów Tay-Sachs - które zwykle zaczynają się pojawiać w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości - obejmują trudności w mówieniu i połykaniu, niestabilność w chodzie, spastyczność, osłabienie funkcji poznawczych i psychicznych, w szczególności psychozę podobną do schizofrenii. Osoby z objawami Tay-Sachs o późnym początku mogą zostać pełnoetatowymi użytkownikami wózków inwalidzkich w wieku dorosłym.

Do lat 70. i 80. XX wieku, kiedy poznano genetykę molekularną choroby, młodzieńcze i dorosłe formy choroby nie zawsze były uznawane za warianty choroby Tay-Sachsa. Post-infantylna Teya-Sachs jest często diagnozowana jako inne zaburzenie neurologiczne, takie jak ataksja Friedreicha.

genetyka

Choroba Taya-Sachsa jest autosomalną recesywną chorobą genetyczną, co oznacza, że ​​gdy oboje rodzice są nosicielami, istnieje 25% ryzyko urodzenia chorego dziecka w każdej ciąży. Dziecko dotknięte chorobą otrzymywało zmutowaną kopię genu od każdego z rodziców. Tay-Sachs jest wynikiem mutacji w genie HEXA na chromosomie 15, który koduje podjednostkę alfa beta-N-acetyloheksozaminidazę A w enzymach lizosomalnych. Do 2000 roku zidentyfikowano ponad 100 różnych mutacji w ludzkim genie HEXA. Mutacje te obejmowały insercje i delecje pojedynczych zasad, mutacje splicingu faz, mutacje typu missense i inne bardziej złożone wzorce. Każda z tych mutacji zmienia produkt genu białka (tj. Enzym), czasami poważnie hamując jego funkcję. W ostatnich latach badania demograficzne i analizy rodowodowe wykazały, jak takie mutacje występują i rozprzestrzeniają się w niewielkich populacjach założycieli. Wstępne badania koncentrowały się na kilku z tych populacji założycieli:

  • Ashkenazi. Wstawka z czterema parami linii podstawowej w eksonie 11 (1278insTATC) skutkuje zmienioną ramką odczytu dla genu HEXA. Ta mutacja jest najczęstszą mutacją w populacji Żydów aszkenazyjskich i prowadzi do dziecięcej postaci choroby Tay-Sachsa..
  • Cajuns. Ta sama mutacja 1278insTATC występuje wśród Żydów - Ashkenazi występuje w populacji Cajun w południowej Luizjanie. Naukowcy prześledzili początki rodzin urodzonych w Luizjanie od jednej z par założycieli - nie wiadomo, że są Żydami - która mieszkała we Francji w XVIII wieku.
  • Franco to Kanadyjczycy. Dwie mutacje, niezwiązane z mutacją aszkenazyjską / cajunską, nie występują we Francji, ale są powszechne wśród francuskich Kanadyjczyków mieszkających we wschodnim Quebecu i Acadyjczyków z Nowego Brunszwiku. Analiza rodowodowa sugeruje, że mutacja była rzadka aż do końca XVII wieku.

W latach sześćdziesiątych i wczesnych siedemdziesiątych XX wieku, kiedy po raz pierwszy poznano biochemiczne podstawy choroby Tay-Sachsa, żadne mutacje nie były bezpośrednio zsekwencjonowane pod kątem chorób genetycznych. Badacze tamtej epoki nie wiedzieli jeszcze, jak często będzie się pojawiał polimorfizm. „Hipoteza żydowskiego handlarza futrami” z implikacją, że jedna mutacja powinna rozprzestrzeniać się z jednej populacji na drugą, odzwierciedla ówczesną wiedzę. Późniejsze badania wykazały jednak, że wiele różnych mutacji hexa może powodować chorobę. Ponieważ Teya-Sachs była jednym z pierwszych zaburzeń genetycznych, w przypadku których możliwe było przeprowadzenie szeroko zakrojonych badań przesiewowych, jest to jedno z pierwszych zaburzeń genetycznych, w których wykazano występowanie heterozygotyczności złożonej.

Złożona heterozygotyczność ostatecznie wyjaśnia zmienność tej choroby, w tym postaci o późnym początku. Choroba może potencjalnie wynikać z dziedziczenia dwóch niespokrewnionych mutacji w genie HEXA, po jednej od każdego z rodziców. Klasyczne infantylne wyniki to choroba Tay-Sachsa, kiedy dziecko dziedziczy mutacje od obojga rodziców, które całkowicie powstrzymują biodegradację spowodowaną gangliozydami. Postacie o późnym początku powstają z powodu mutacji różnych zasad - osoby z chorobą Tay-Sachsa mogą technicznie być heterozygotami, z dwiema różnymi mutacjami hexa, które inaktywują, zmieniają lub hamują aktywność enzymatyczną. Gdy pacjent ma co najmniej jedną kopię heksadecymalną, która nadal pozwala na pewien poziom aktywności heksozoaminidazy A, następuje późniejsza forma początku. Gdy choroba występuje z powodu dwóch niezwiązanych ze sobą mutacji, mówi się, że pacjent jest kombinacją heterozygot.

Nosiciele heterozygotyczni (osoby, które dziedziczą jeden zmutowany allel) wykazują nieprawidłową aktywność enzymatyczną, ale nie wykazują objawów choroby. Zjawisko to nazywa się dominacją; Biochemiczna przyczyna dominacji alleli typu dzikiego nad niefunkcjonalnymi zmutowanymi allelami we wrodzonych błędach metabolicznych wynika ze sposobu funkcjonowania enzymów. Enzymy są białkowymi katalizatorami reakcji chemicznych; jako katalizatory przyspieszają reakcję bez użycia w procesie, dzięki czemu do przeprowadzenia reakcji potrzebna jest tylko niewielka ilość enzymu. Ktoś homozygotyczny pod względem mutacji w niefunkcjonalnym genie enzymu, który koduje, ma niewielką lub żadną aktywność enzymatyczną, więc będzie wykazywał nieprawidłowy fenotyp. Heterozygota (osobnik heterozygotyczny) ma co najmniej połowę normalnego poziomu aktywności enzymatycznej z powodu ekspresji allelu typu dzikiego. Ten poziom jest zwykle wystarczający, aby umożliwić normalne funkcjonowanie, a tym samym zapobiec ekspresji fenotypowej..

patofizjologia

Choroba Tay-Sachsa jest spowodowana niedostateczną aktywnością enzymu heksozaminidazy A. Heksozaminidaza A jest ważnym enzymem hydrolizującym znajdującym się w lizosomach, który rozkłada sfingolipidy. Kiedy heksozoaminidaza A nie działa już prawidłowo, lipidy gromadzą się w mózgu i zakłócają normalne procesy biologiczne. Heksozaminidazy W szczególności rozkładają pochodne kwasów tłuszczowych zwane gangliozydami; są wytwarzane i szybko ulegają biodegradacji we wczesnym okresie życia, w miarę rozwoju mózgu. Pacjentów z nosicielami i Tay-Sachs można zidentyfikować za pomocą prostego badania krwi, które mierzy aktywność heksozoaminidazy A..

Hydroliza z gangliozydu GM2 wymaga trzech białek. Dwie z nich to podjednostki heksozoaminidazy A; trzecia to małe białko transportowe glikolipidów, aktywator białka GM2 (GM2A), który działa jako specyficzny dla substratu kofaktor enzymu. Niedobór któregokolwiek z tych białek prowadzi do magazynowania gangliozydów, głównie w lizosomach z neuronów. Choroba Tay-Sachsa (wraz z wariantem AB gangliozydozy GM2 i choroby Sandhoffa) powstaje w wyniku mutacji odziedziczonej po obojgu rodzicach, która dezaktywuje lub hamuje ten proces. Większość mutacji Tay-Sachs prawdopodobnie nie wpływa bezpośrednio na białko elementów funkcjonalnych (na przykład w miejscu aktywnym). Zamiast tego powodują nieprawidłowe składanie (zaburzanie funkcji) lub uniemożliwiają transport wewnątrzkomórkowy.

diagnostyka

U pacjentów z klinicznym podejrzeniem choroby Tay-Sachsa, w każdym wieku, w którym zaczyna się choroba, wstępne badanie obejmuje oznaczenie enzymatyczne w celu pomiaru aktywności heksozoaminidazy w surowicy, fibroblastach lub leukocytach. Całkowita aktywność enzymu heksozoaminidazy jest zmniejszona u pacjentów z Tay-Sachsem, podobnie jak procent heksozoaminidazy A. Po potwierdzeniu spadku aktywności enzymu u osobnika, można kontynuować potwierdzanie analizy molekularnej. Wszyscy pacjenci z wczesnym początkiem choroby Tay-Sachsa mają w siatkówce „wiśniowo-czerwoną” plamkę, którą lekarz może łatwo zaobserwować za pomocą oftalmoskopu. Ta czerwona plama to obszar siatkówki, który wydaje się czerwony od gangliozydów w otaczających komórkach zwojowych siatkówki. Krążenie naczyniówkowe przejawia się przez „czerwony” obszar tego dołu, gdzie wszystkie komórki zwojowe siatkówki są wypychane do tyłu w celu zwiększenia ostrości wzroku. Zatem ta wiśniowo-czerwona plama jest jedyną normalną częścią siatkówki; pokazuje w przeciwieństwie do reszty siatkówki. Analiza mikroskopowa neuronów siatkówki pokazuje, że są one rozciągnięte w wyniku nadmiernego gromadzenia gangliozydów. W przeciwieństwie do innych lizosomalnych chorób spichrzeniowych (np. Choroba Gauchera, choroba Niemanna-Picka i choroba Sandhoffa), powiększenie wątroby (powiększenie wątroby i śledziony) nie jest brane pod uwagę u Tay-Sachsa.

zapobieganie

Aby zapobiec lub zmniejszyć częstość występowania Tay-Sachsa, zastosowano trzy główne podejścia:

  • Diagnostyka prenatalna. Jeśli oboje rodzice zostaną zidentyfikowani jako nosiciele, prenatalne testy genetyczne mogą ustalić, czy płód odziedziczył wadliwą kopię genu od obojga rodziców. Chirurgia kosmówkowa (CVS), najczęstsza forma diagnostyki prenatalnej, może być wykonywana między 10 a 14 tygodniem ciąży. Amniopunkcja jest zwykle wykonywana po 15-18 tygodniach. Te procedury wiążą się z ryzykiem poronienia wynoszącym 1% lub mniej.
  • Diagnostyka preimplantacyjna. Usuwając komórki jajowe matki do zapłodnienia in vitro, zarodek można zbadać pod kątem zaburzeń przed implantacją. Zdrowe zarodki są następnie pobierane i przenoszone do macicy matki, a niezdrowe zarodki są odrzucane. Oprócz choroby Tay-Sachsa, preimplantacyjna diagnostyka genetyczna była wykorzystywana do zapobiegania mukowiscydozie i sierpowatokrwinkowej chorobie, a także innym zaburzeniom genetycznym..
  • Wybór Mat. W kręgach ortodoksyjnych Żydów Dor Yeshorim prowadzi anonimowy program badań przesiewowych, aby nosiciele Tay-Sachs i innych zaburzeń genetycznych mogli uniknąć małżeństwa..

kontrola

Od 2010 r. Nie znaleziono lekarstwa, które rozwiązałoby przyczynę choroby Tay-Sachsa lub mogłoby spowolnić jej postęp; ludzie otrzymują opiekę wspomagającą, aby złagodzić objawy i przedłużyć życie, zmniejszając ryzyko infekcji. Niemowlęta otrzymują zgłębniki, kiedy nie mogą już połykać. W późniejszych stadiach choroby Tay-Sachs leki (takie jak lit stosowany w depresji) mogą czasami łagodzić objawy psychiatryczne i napady, chociaż niektóre leki (takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, fenotiazyny, haloperydol i risperidon) są związane z istotnymi skutkami ubocznymi.

wyniki

Od 2010 roku, nawet przy najlepszej opiece medycznej, dzieci z niemowlęcą chorobą Tay-Sachsa umierają w wieku 4 lat. Dzieci z postacią młodzieńczą prawdopodobnie umierają w wieku od 5 do 15 lat, podczas gdy dzieci z postacią dorosłą prawdopodobnie nienaruszone.

epidemiologia

Aszkenazyjczycy mają wysoką zapadalność na Tay-Sachs i inne choroby spichrzania lipidów. W Stanach Zjednoczonych około 1 na 27 do 1 na 30 Aszkenazyjczyków jest nosicielem recesywnym. Zapadalność na tę chorobę występuje u około 1 na 3500 noworodków aszkenazyjskich. Francuscy Kanadyjczycy i społeczność Luizjana Cajun mają wygląd podobny do aszkenazyjskiego. Irlandzcy Amerykanie mają 1 na 50 szans na zostanie native speakerem. W populacji ogólnej częstość nosicieli jako heterozygot wynosi około 1 na 300. W Stanach Zjednoczonych występuje około 1 na 320 000 noworodków..

Zaproponowano trzy główne klasy teorii w celu wyjaśnienia wysokiej częstotliwości mówienia Tay-Sachs w populacji Żydów aszkenazyjskich:

  • Heterozygotyczna przewaga. Po zastosowaniu do określonego allelu teoria ta stwierdza, że ​​nosiciele mutacji mają selektywną przewagę, być może w określonym środowisku..
  • Rekompensata za reprodukcję. Rodzice, którzy stracili dziecko z powodu choroby, mają tendencję do „kompensacji” dodatkowych dzieci na ich miejsce. Zjawisko to może wspierać, a być może nawet zwiększać zapadalność na choroby autosomalne recesywne.
  • Efekt założycielski. Ta hipoteza głosi, że wysoka częstotliwość chromosomów TATC 1278ins jest wynikiem zwiększonej częstotliwości allelu, który istniał przypadkowo we wczesnej populacji założycieli.

Choroba Taya-Sachsa była jednym z pierwszych zaburzeń genetycznych, w przypadku których zbadano epidemiologię na podstawie danych molekularnych. Badania Tay-Sachsa nad mutacjami przy użyciu nowych technik molekularnych, takich jak testy równowagi sprzężeń i koalescencji, przyniosły wyłaniający się konsensus wśród naukowców wspierających teorię efektu założycielskiego.

historia

Varena Tay i Bernard Sachs, dwaj lekarze, opisali postęp tej choroby i przedstawili zróżnicowane kryteria diagnostyczne, aby odróżnić ją od innych zaburzeń neurologicznych o podobnych objawach.

Zarówno Tay, jak i Sachs zgłosili pierwsze przypadki wśród rodzin żydowskich aszkenazyjskich. Tay przekazał swoje obserwacje w 1881 roku w pierwszym tomie prac Brytyjskiego Towarzystwa Okulistycznego, którego był członkiem-założycielem. W 1884 roku widział trzy przypadki w tej samej rodzinie. Wiele lat później Bernard Sachs, amerykański neurolog, doniósł o podobnych wynikach, opisując przypadek „zatrzymania rozwoju mózgu” u innych członków Nowojorskiego Towarzystwa Neurologicznego..

Sachs, uznając chorobę za rodzinną, zasugerował, że chorobę należy nazwać amaurous family idiocy. Jednak jego podstawa genetyczna jest nadal słabo poznana. Chociaż Gregor Mendel opublikował swój artykuł na temat genetyki grochu w 1865 r., Artykuł Mendla został w dużej mierze zapomniany przez ponad pokolenie - nie został ponownie odkryty przez innych naukowców aż do 1899. Tak więc model Mendla wyjaśniający Tay-Sachs nie był dostępny dla ówczesnych naukowców i lekarzy. Pierwsze wydanie Jewish Encyclopedia, opublikowane w 12 tomach w latach 1901–1906, opisywało to, co wówczas wiedziano o chorobie:

Ciekawostką jest fakt, że amaury rodzinne idiotyzm, rzadka i śmiertelna choroba dzieci, występuje przede wszystkim wśród Żydów. Najwięcej przypadków odnotowano w Stanach Zjednoczonych - ponad trzydzieści. Na pierwszy rzut oka jest to choroba wyłącznie żydowska, ponieważ początkowo większość przypadków dotyczyła Żydów rosyjskich i polskich; ale ostatnio odnotowano przypadki dzieci nieżydowskich. Głównymi cechami tej choroby są postępujące osłabienie psychiczne i fizyczne; osłabienie i paraliż wszystkich kończyn; i marazm związany z symetrycznymi zmianami w plamce. W badaniu zgłoszonych przypadków stwierdzili, że ani pokrewieństwo, ani prekursory syfilityczne, alkoholowe lub neuronalne w historii rodzinnej nie są czynnikami etiologii choroby. Nie podjęto jeszcze żadnych środków zapobiegawczych i żadne leczenie nie przyniosło korzyści, kończąc wszystkie przypadki śmiertelnie.

Imigracja Żydów do Stanów Zjednoczonych osiągnęła szczyt w latach 1880-1924, kiedy imigranci przybyli z Rosji i Europy Wschodniej; był to także okres natywizmu (wrogości wobec imigrantów) w Stanach Zjednoczonych. Przeciwnicy imigracji często wątpią, że imigranci z Europy Południowej i Wschodniej mogą zostać zasymilowani w społeczeństwie amerykańskim. Doniesienia o chorobie Tay-Sachsa przyczyniły się do przekonania tubylców, że Żydzi byli podrzędną rasą.

W 1969 roku Shintaro Okada i John S. O'Brien wykazali, że choroba Tay-Sachsa była spowodowana defektem enzymu; wykazał również, że pacjentów z Tay-Sachs można diagnozować, badając aktywność heksozoaminidazy. Dalszy rozwój testu enzymatycznego wykazał, że poziomy heksozoaminidaz A i B można mierzyć u pacjentów i nosicieli, co pozwala na wiarygodne wykrywanie heterozygot. We wczesnych latach siedemdziesiątych naukowcy opracowali protokoły badań noworodków, badań przesiewowych nosicieli i diagnostyki prenatalnej. Do końca 1979 r. Naukowcy zidentyfikowali trzy warianty postaci gangliozydozy GM2, w tym chorobę Sandhoffa i wariant AB - gangliozydozę GM2, odpowiadające za fałszywie negatywne wyniki testów nosicielstwa..

Społeczeństwo i kultura

Odkąd w 1971 r. Rozpoczęto testy nosicieli Tay-Sachsa, miliony Aszkenazyjczyków zostały wykazane jako nosiciele. Społeczności żydowskie przyjęły przyczynę badań genetycznych od 1970 do. Sukces z chorobą Tay-Sachsa sprawił, że Izrael stał się pierwszym krajem, który oferuje bezpłatne badania genetyczne i poradnictwo dla wszystkich par oraz otwarte dyskusje na temat odpowiedniej ilości testów genetycznych w kierunku innych chorób w Izraelu..

Ponieważ choroba Tay-Sachsa była jednym z pierwszych autosomalnych recesywnych zaburzeń genetycznych, dla których istniał test enzymatyczny (przed testami reakcji łańcuchowej polimerazy), była intensywnie badana jako model dla wszystkich takich chorób, a naukowcy próbowali udowodnić selektywny proces. Trwająca debata na temat tego, czy heterozygoty (nosiciele) mają lub miały selektywną przewagę. Obecność czterech różnych lizosomalnych zaburzeń pamięci w populacji żydowskich aszkenazyjczyków sugeruje wybiórczą preferencję heterozygotycznych nosicieli tych chorób w przeszłości..

Ta kontrowersja między naukowcami odzwierciedlała trzy debaty wśród genetyków w ogóle:

  • Dominacja a nadmierna dominacja. W genetyce stosowanej (hodowla selektywna i rolnicza) ta kontrowersja odzwierciedla odwieczną debatę na temat tego, czy dominacja, czy nadmierna dominacja lepiej wyjaśnia heterozję (wigor hybrydy).
  • Kontrowersje między klasą a równowagą. Klasyczna hipoteza zmienności genetycznej, często kojarzona z Hermannem Mullerem, stwierdza, że ​​większość genów jest normalnego dzikiego typu i że większość ludzi jest homozygotyczna dla tego dzikiego typu, podczas gdy większość z wyboru to oczyszczający wybór, który działa w celu wyeliminowania szkodliwych alleli. Hipoteza równoważąca, często kojarzona z Dobrzhanskaya, dowodzi, że heterozygotyczność będzie powszechna w loci i często odzwierciedla albo kierunkowe wybory, albo równoważące wybory..
  • Hodowcy kontra neutraliści. W teoretycznej genetyce populacji hodowcy kładą nacisk na prymat doboru naturalnego jako wyznacznika rozwoju i zmiany populacji, podczas gdy neutraliści faworyzują neutralną teorię ewolucji molekularnej Mota Kimury, która podkreśla rolę dryfu genetycznego.

kierunki badań

Enzymowa terapia zastępcza

Techniki enzymatycznej terapii zastępczej były badane pod kątem lizosomalnych defektów spichrzeniowych i mogą być potencjalnie stosowane również w leczeniu Tay-Sachsa. Celem byłoby zastąpienie niefunkcjonalnego enzymu, proces podobny do wstrzyknięcia insuliny w cukrzycy. Jednak we wcześniejszych badaniach uznano, że sam enzym HEX jest zbyt duży, aby przejść przez wyspecjalizowaną warstwę komórek w naczyniach krwionośnych, które tworzą barierę krew-mózg u ludzi..

Naukowcy próbowali również bezpośrednio wszczepić brakujący enzym, heksozaminidazę A, do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), który myje mózg. Wydaje się jednak, że neurony wewnątrzmózgowe nie są w stanie skutecznie przejąć tej fizycznie dużej cząsteczki, nawet jeśli jest bezpośrednio przez nie. Tak więc to podejście do leczenia choroby Tay-Sachsa do tej pory również było nieskuteczne..

model owiec Jacob

U owiec Jakuba występuje choroba Tay-Sachsa. Mechanizm biochemiczny tej choroby u owiec Jacoba jest prawie identyczny jak u ludzi, w którym zmniejszona aktywność heksozoaminidazy A powoduje wzrost stężenia gangliozydu GM2 u chorego zwierzęcia. Sekwencjonowanie cDNA genu HEXA owcy dotkniętej chorobą Jacobs wykazuje taką samą liczbę nukleotydów i eksonów jak w ludzkim genie HEXA i 86% identyczności sekwencji nukleotydów. Mutację missense (G444R) znaleziono w cDNA HEXA dotkniętej owcy. Ta mutacja jest zmianą w jednym nukleotydzie na końcu egzonu 11, powodującą delecję tego egzonu (tj. Przed translacją) poprzez splicing. Model Tay-Sachsa dostarczony przez Jacoba Sheepa jest pierwszym, który obiecuje jako lek do terapii genowej w badaniach klinicznych, który może okazać się przydatny w leczeniu chorób u ludzi.

Terapia redukcji substratu

Inne metody eksperymentalne, które obejmują eksperymentalną terapię redukcji substratu, polegającą na próbie wykorzystania alternatywnych enzymów w celu zwiększenia katabolizmu mózgu z gangliozydów GM2 do punktu, w którym resztkowa aktywność degradacyjna jest wystarczająca, aby zapobiec gromadzeniu się substratu. Jeden z eksperymentów wykazał, że użycie enzymu sialidazy pozwala na skuteczne ominięcie defektu genetycznego, w wyniku czego gangliozydy GM2 są metabolizowane tak, że ich poziomy stają się prawie nieistotne. Jeśli uda się opracować bezpieczne leczenie farmakologiczne - takie, które zwiększa ekspresję sialidazy lizosomalnej w neuronach bez innych toksyczności - to ta nowa forma terapii mogłaby znacząco wyleczyć chorobę..

Inną terapią metaboliczną w chorobie Tay-Sachsa jest stosowanie miglustatu. Lek ten jest odwracalnym inhibitorem enzymu syntazy glukozyloceramidu, który katalizuje pierwszy etap syntezy glukozy na bazie glikosfingolipidów, takich jak gangliozyd GM2.

Zwiększona aktywność beta-heksozoaminidazy A.

Podobnie jak choroba Tay-Sachsa to niedobór β-heksozoaminidazy A, otrzymującej substancję zwiększającą jej aktywność, stan osób dotkniętych tą chorobą nie będzie się tak szybko lub wcale nie pogorszył. Podczas gdy w dziecięcej chorobie Tay-Sachsa nie ma β-heksozoaminidazy, leczenie będzie nieskuteczne. Jednak u osób cierpiących na opóźnioną chorobę Tay-Sachsa nadal mają β-heksozoaminidazę A. Wykazano, że pirymetamina zwiększa aktywność β-heksozoaminidazy A. Jednak podwyższony poziom β-heksozoaminidazy A jest nadal daleki od pożądanego 10% z normalnego heksa ”, powyżej którego oznaki fenotypowe zaczynają zanikać.

Przeszczep pępowiny krwi

Jest to ciężka procedura polegająca na zabiciu układu krążenia pacjenta za pomocą chemioterapii i zastrzyków krwi pępowinowej. Ta procedura została wykonana wcześniej, z kilkoma ocalałymi z formy infantylnej, w wieku 8 lat i więcej. Krew pępowinowa jest niedojrzała, więc z łatwością przyjmuje nowego właściciela, nie odrzucając go. Na dzień dzisiejszy dwa szpitale, które wykonują tę procedurę to University of Minnesota i Duke Medical Center..

Krytycy krytykują jego surową naturę i to, że jest nieautoryzowana. Trudno jest też przekroczyć barierę krew-mózg. Im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym lepiej. Jest to często bardzo kosztowne, bo 25 000 USD za sztukę. Dorośli będą potrzebować wielu jednostek krwi pępowinowej.